疾病領域
重磅!吳一龍教授解密BLOOM研究不為人知的一面
-來源:腫瘤資訊 | -CT | 發布時間: 2018-03-07 | 1961 次瀏覽 | 分享到:
吳一龍教授是國內最早關注肺癌腦轉移的臨床專家,并在2006年就開始了腦轉移的臨床研究,也在AURA3的研究中特別觀察了腦轉移的亞組分析。這些研究成果在柳葉刀、NEJM等頂級學術期刊上發表,并在國際上引起熱議。9月底CSCO大會上,【腫瘤資訊】就EGFR突變肺癌腦轉移的治療和肺癌腦轉移新藥AZD3759最新研究的相關問題對吳一龍教授做了專訪。吳一龍教授深度講述了AZD3759和BLOOM研究背后的故事。


腫瘤資訊:
  
作為國內最早關注肺癌腦轉移問題的專家,近些年來您做了很多的臨床研究,包括BRAIN、ARUA3等研究,引起了全球腫瘤醫生的高度關注。我們也知道您參與了AZD9291和AZD3759的早期研發。您能介紹一下BLOOM這個研究的背景和設計初衷嗎?

吳一龍教授:
  肺癌的腦轉移是臨床上嚴重影響病人轉歸的重要因素。以前肺癌患者的存活期僅有一兩年的時間,即使出現腦轉移,由于病人本來預期存活期就很短,對這一問題并未引起足夠的重視。更重要的原因是我們沒有有效的手段能夠治療腦轉移,以前僅有傳統的全腦放療可以采用。隨著肺癌治療的重大進步,使得長期生存的病人越來越多,在肺癌患者長期生存的過程中,(觀察到的)腦轉移的發生率似乎是越來越高。很多人認為TKI藥物的應用引起了腦轉移的增多,但是我個人認為并非如此。我認為是疾病的發展過程讓我們看到了更多的長期生存患者后,腦轉移的發生率才增加的。基于這樣的認識,我認為我們必須把關注點放到腦轉移的治療上。我們需要充分了解腦轉移產生的機制,以及我們的治療手段為什么沒有起到效果。阿斯利康中國的研發部門跟我們有長期良好的合作關系,他們發現一個能夠穿透血腦屏障的化合物命名為AZD3759,當時我們一起就這個藥的發展前途進行了討論。討論的結果是如果要證實AZD3759能夠在腦轉移治療中發揮作用,必須通過動物實驗來證明它確實是能夠穿過血腦屏障發揮作用的。經過充分的協商研究,我建議了一個新的動物實驗方法,利用新的動物實驗方法終于造出了小鼠腦轉移模型,然后用AZD3759來治療腦轉移。通過這個動物實驗證實了3759的確能夠通過血腦屏障。


圖:AZD3759在血腦屏障內的抗腫瘤活性優于一代TKI

  過去的化學家/制藥學家在研發新藥的時候,首先會把能進腦的化合物排除掉,因為擔心藥物對腦的毒害是無法控制的,而治療腦轉移卻恰恰需要藥物能夠進腦。當時大家還沒有意識到這個問題的時候,我們發現了這個問題,并設計了動物試驗。有了動物試驗數據后,接下來就是人體的臨床研究了。AZD3759的Ⅰ期研究——BLOOM臨床研究是由韓國牽頭做的。韓國同事做的非常漂亮,他們證實了AZD3759對腦轉移的治療效果非常好。在首次人體試驗結束后,這個藥物又回到中國開展后續研究,希望通過中國臨床專家的研究把這樣一個對腦轉移治療有效的藥物盡快引入到臨床之中。


圖:AZD3759及其代謝物AZ’1168進入血腦屏障比例基本達到了1:1


圖:AZD3759治療肺癌腦轉移的療效

腫瘤資訊
  
與現有TKI藥物相比, AZD3759在作用機制上有什么獨特性呢?

吳一龍教授:
  我剛剛談到AZD3759是第一個通過動物試驗證明了其對腦轉移的作用——AZD3759的化學結構和較好的脂溶性使其能夠很好的通過血腦屏障。通過這些研究我們發現血腦屏障跟我們過去的認知有些偏差。現在我們知道了所有的小分子都能夠對腦轉移發揮療效,只不過是療效高低的問題。從目前已有的臨床數據來看,AZD3759顯示出非常好的治療腦轉移的療效。未來還需要更多的研究、更多的病例數來進一步說明這個問題。不過,目前進行AZD3759的研究比過去的難度增加了很多,因為當前有更多的臨床試驗證明了小分子藥物對腦轉移治療的療效,比如我們最近發表的BRAIN研究。未來對于AZD3759的研究不是要證明療效勝過全腦放療,而是要證明能夠勝過可以治療腦轉移的其它小分子藥物。挑戰很大,但是能夠成功的話,這個藥物一定能夠大放異彩。


圖:AZD3759治療肺癌腦轉移患者的頭顱核磁共振影像(MRI)

腫瘤資訊:
  
如何看待AZD3759在BLOOM研究中的結果?這個產品可能給哪些患者帶來臨床受益?您如何看待AZD3759在治療肺癌腦轉移方面的治療前景呢?

吳一龍教授:
  AZD3759在前期的試驗中表現出了非常好的通過血腦屏障的功能,可達到較高的腦脊液藥物濃度,也證實了非常好的治療腦轉移的效果。如果這個藥物將來能夠上市,那么它將成為腦轉移病人的首選藥物。但是這有待更多的數據進一步證實。
同時,我們還需要考慮一個新的問題,即AZD3759是否能夠預防腦轉移的發生。我們需要另外的臨床試驗來證實提早應用AZD3759是否能夠減少腦轉移的發生率。如果成功證實的話,AZD3759就可以全線覆蓋EGFR突變的肺癌患者的治療。
 
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