科學創新
AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases
來源:Science Translational Medicine | 作者:晨泰醫藥 | 發布時間: 2016-12-07 | 713 次瀏覽 | 分享到:

2016年:AZD3759亮相《科學》子刊

 

AZD3759:穿越血腦屏障,追蹤腫瘤細胞

 

《科學》旗下《轉化醫學》編輯評論:雖然非小細胞肺癌的靶向療法近年來取得進展,但是仍然難治,原因之一即中樞神經系統轉移。抑制該癌癥常見靶點表皮生長因子受體的藥物無法有效穿透血腦屏障,意味著轉移性腫瘤一旦轉移至腦或脊髓,即可無限制地生長。現在,一種新藥不僅可以與現有臨床獲批藥物一樣有效抑制表皮生長因子受體,而且可以穿過血腦屏障靶向治療轉移灶。該藥對于多種不同小鼠模型表現出令人鼓舞的效果,而且對于人類患者也表現出抗腫瘤活性。

  對于表皮生長因子受體發生突變的非小細胞肺癌患者,現有的表皮生長因子受體抑制劑(例如厄洛替尼)治療有效。不過,患者治療期間經常發生中樞神經系統轉移,即使其顱外腫瘤仍受控制。由于缺乏其他有效藥物,為了在中樞神經系統內達到足夠高的藥物濃度,臨床嘗試更高劑量的表皮生長因子受體抑制劑。雖然該方法可見有限的腫瘤緩解,但是中樞神經系統以外的毒性太高而無法被耐受。

  2016127日,美國科學促進會《科學》旗下《轉化醫學》正式發表阿斯利康亞洲創新醫藥中心、阿斯利康英國劍橋早期臨床研發中心、韓國首爾大學醫院和成均館大學三星首爾醫院、中國臺灣大學醫院和癌癥中心的論文,報道了一種新型選擇性表皮生長因子受體抑制劑AZD3759的發現和早期臨床開發。

  AZD3759可以充分穿透血腦屏障,腦組織、腦脊液與血液的游離藥物濃度比中位值分別為0.650.42,遠遠高于厄洛替尼的0.130.14

  根據動物模型研究發現,AZD3759與空白對照和厄洛替尼相比,對于肺癌的軟腦膜轉移(圖1)、腦轉移(圖2)、顱外皮下異種移植模型(圖4),可以引起腫瘤顯著縮小、生存率顯著提高;對于無胸腺裸鼠,AZD3759可以預防腦轉移發生(圖3)。

  根據臨床病例初步研究證實,AZD3759對于腦轉移和軟腦膜轉移患者具有血腦屏障穿透性和抗腫瘤活性,治療前后相比,腫瘤增殖指標(磷酸化表皮生長因子受體評分)、腦脊液腫瘤細胞數量、腫瘤大小顯著減少(圖5)。

  因此,以上結果表明AZD3759對于治療腦轉移和軟腦膜轉移的潛力,并且支持開展更大型研究進行臨床評估。

Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172.

AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases.

Yang Z, Guo Q, Wang Y, Chen K, Zhang L, Cheng Z, Xu Y, Yin X, Bai Y, Rabbie S, Kim DW, Ahn MJ, Yang JC, Zhang X.

Asia Innovative Medicines, AstraZeneca, Shanghai, China; Early Clinical Development, AstraZeneca, Cambridge, U.K; Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, Seoul, South Korea; National Taiwan University Hospital and National Taiwan University Cancer Center, Taipei, Taiwan, China.

Non-small-cell lung cancer patients with activating mutations in epidermal growth factor receptor (EGFR) respond to EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment. Nevertheless, patients often develop central nervous system (CNS) metastases during treatment, even when their extracranial tumors are still under control. In the absence of effective options, much higher doses of EGFR TKIs have been attempted clinically, with the goal of achieving high enough drug concentrations within the CNS. Although limited tumor responses have been observed with this approach, the toxicities outside the CNS have been too high to tolerate. We report the discovery and early clinical development of AZD3759, a selective EGFR inhibitor that can fully penetrate the blood-brain barrier (BBB), with equal free concentrations in the blood, cerebrospinal fluid, and brain tissue. Treatment with AZD3759 causes tumor regression in subcutaneous xenograft, leptomeningeal metastasis (LM), and brain metastasis (BM) lung cancer models and prevents the development of BM in nude mice. An early clinical study in patients with BM and LM treated with AZD3759 confirms its BBB-penetrant properties and antitumor activities. Our data demonstrate the potential of AZD3759 for the treatment of BM and LM and support its further clinical evaluation in larger trials.

PMID: 27928026

DOI: 10.1126/scitranslmed.aag0976


1、肺癌軟腦膜轉移模型:AZD3759與空白對照和厄洛替尼相比,軟腦膜轉移灶顯著縮小、體重和生存率顯著提高。


2、肺癌腦轉移模型:AZD3759與空白對照和厄洛替尼相比,腦組織轉移灶顯著縮小、體重和生存率顯著提高。



3、預防肺癌腦轉移模型:AZD3759與空白對照和厄洛替尼相比,腦轉移發生率顯著減少。

4、不同肺癌細胞顱外皮下異種移植模型:AZD3759與空白對照和厄洛替尼相比,顱外皮下異種移植腫瘤顯著縮小。



5、臨床病例初步研究:治療前后相比,腫瘤增殖指標(pEGFR評分)、腦脊液腫瘤細胞數量、腫瘤大小顯著減少。





 
福利彩票走势图